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Background e applicazione clinica delle MSC nella medicina rigenerativa

A livello mondiale, nell’ultimo decennio, si è registrato un notevole interesse e si è acquisita esperienza nell’uso delle cellule staminali mesenchimali (MSC) per le terapie cellulari.

Le MSC svolgono un ruolo significativo nel campo della medicina rigenerativa e sono state protagoniste di studi clinici incentrati sul trattamento di una serie di disturbi, tra cui, ma non solo, condizioni muscoloscheletriche, neuronali, cardiache, epatiche, oculari, cutanee e del tratto gastrointestinale. Inoltre, i loro potenti effetti immunoterapeutici sono stati sfruttati nel trattamento del diabete, delle malattie respiratorie, comprese le complicazioni del Covid 19 e nella modifica di alcuni effetti collaterali del trapianto di cellule staminali per le malattie del sangue e del midollo osseo (1-6).

Questa minirassegna si propone di discutere il potenziale terapeutico delle MSC in una vasta gamma di applicazioni, di analizzare il loro funzionamento clinico e di accennare alle opportunità che si potrebbe aprire in futuro.

 In che modo le MSC possono essere di aiuto in ambito clinico?

 Il potenziale terapeutico delle MSC è attribuito a complessi meccanismi cellulari e molecolari il cui funzionamento viene gradualmente chiarito in seguito a intensivi studi clinici e di ricerca. Le MSC possono, in determinate condizioni, svilupparsi in altri tipi di cellule in vitro (in laboratorio) e in vivo (nel corpo), tuttavia, è stato ora riconosciuto che posseggono altre preziose proprietà. È importante sottolineare che queste cellule sono in grado di ridurre le risposte immunitarie iperattive, possiedono proprietà antinfiammatorie e possono anche secernere una gamma di proteine che facilitano la riparazione dei tessuti nel sito della lesione (7-9).

Diverse fonti di MSC – c’è differenza?

Le MSC possono essere derivate da un’ampia gamma di fonti, tra cui: tessuto adiposo, midollo osseo, tessuto del cordone ombelicale e sangue del cordone ombelicale. La fonte di fatto incide

sulle proprietà che possiedono poiché non tutte le MSC sono identiche. Le MSC derivate dal midollo osseo, ad esempio, sono particolarmente utili per l’ingegneria tissutale, spesso utilizzate insieme a scaffold bio-inerti, poiché hanno una capacità superiore per la formazione di ossa e cartilagini (10).

D’altro canto, le MSC derivate dal tessuto del cordone ombelicale presentano vantaggi biologici rispetto ad altre fonti adulte, tra cui la loro capacità di crescere più a lungo in coltura cellulare e ciò consente un’espansione su larga scala senza differenziazione in tipi di cellule indesiderate. È stato anche dimostrato che possiedono effetti antinfiammatori e immunomodulatori potenziati (11-12).

Portare le terapie basate sulle MSC dal laboratorio al letto del paziente: l’importanza delle sperimentazioni cliniche

 Gli studi clinici registrati hanno incluso indagini dalla fase I alla fase IV. Gli studi di fase I si concentrano sulla determinazione della sicurezza di un nuovo trattamento, mentre gli studi successivi esaminano l’efficacia del dosaggio, la frequenza delle dosi, gli intervalli di trattamento e il metodo di somministrazione.

Molti studi clinici che utilizzano MSC hanno dato riscontro positivo circa la sicurezza delle strategie di trattamento anche se si sono percepiti dei rischi associati alle terapie basate su MSC, correlati principalmente alla tumorigenicità (crescita cancerosa), alla tendenza a causare infiammazione e fibrosi (cicatrici) e tromboembolia (coagulazione). Fortunatamente, gli eventi avversi maggiori si sono dimostrati rari secondo le valutazioni degli studi clinici. Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori studi clinici controllati più ampi con un follow-up più lungo dei pazienti per determinare completamente il profilo di sicurezza completo delle MSC utilizzate come prodotto cellulare (13-14).

Ad aprile 2023, erano stati registrati 1120 studi clinici che utilizzavano terapie MSC in tutto il mondo e 12 terapie MSC erano state approvate dalle autorità di regolamentazione. Quest’ultima categoria include trattamenti a base di MSC per condizioni cliniche tra cui, ma non solo, fistola perianale nel morbo di Crohn, ischemia critica degli arti, lesioni del midollo spinale, osteoartrite, danni agli occhi, complicazioni del trapianto di midollo osseo e sclerosi laterale amiotrofica (SLA), un disturbo neurologico che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale che controllano il movimento muscolare e la respirazione (15).

Le MSC nella medicina rigenerativa

Nel campo della medicina rigenerativa, che è un’area entusiasmante di attività clinica, l’obiettivo è quello di aiutare a riparare tessuti e organi che sono danneggiati in qualche modo. Le MSC possiedono la straordinaria capacità di migrare verso siti di danno tissutale viaggiando attraverso il flusso sanguigno seguendo complessi percorsi di segnalazione cellulare. Una volta reclutate per

il sito danneggiato, le MSC contribuiscono alla riparazione e alla rigenerazione attraverso l’attivazione di diversi meccanismi biologici, tra cui la secrezione di molecole potenti. Diversi

studi indicano che le MSC rimangono solo transitoriamente nel sito della lesione e poi scompaiono. Ciò suggerisce che stanno aiutando ad attivare i meccanismi di riparazione del corpo stesso tramite il dialogo incrociato tra le MSC e l’ambiente tissutale danneggiato.

Un esempio interessante di medicina rigenerativa in azione è il trattamento delle malattie cardiache, in cui le MSC sono state utilizzate in un numero limitato di sperimentazioni cliniche. È stato suggerito che le MSC possono potenzialmente proteggere il miocardio (muscolo cardiaco) riducendo il livello di infiammazione, promuovendo la differenziazione delle cellule miocardiche attorno alle aree danneggiate dalle malattie cardiache, aumentando la resistenza alla morte del muscolo cardiaco, inibendo la fibrosi (cicatrizzazione) e promuovendo la formazione di nuovi vasi sanguigni, tutte qualità ideali per la riparazione cardiovascolare (16-18).

Le MSC e il loro potenziale nella riduzione delle complicazioni legate al trapianto

 Trapianto ematologico

Oltre alle applicazioni rigenerative, le MSC sono state recentemente studiate per il loro potenziale nel supportare il recupero del paziente dopo il trapianto di midollo osseo per malattie ematologiche maligne o non maligne (sangue e midollo osseo). Quando le cellule staminali del midollo osseo del donatore vengono infuse in un paziente (in un trapianto di midollo osseo, ad esempio), le cellule immunitarie sane del donatore possono attaccare uno qualsiasi dei tessuti e delle cellule nel ricevente in un processo chiamato malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). Questa reazione è auspicabile quando le cellule distrutte nel paziente sono cellule maligne o malate, ma anche le cellule normali possono essere attaccate, il che può essere potenzialmente grave. L’infusione di MSC in associazione con le cellule staminali del donatore può contribuire a sopprimere l’attacco immunologico e aiutare a ridurre la gravità dei sintomi della GvHD. Sebbene questo intervento sia considerato sicuro, sono necessari ulteriori studi per stabilire il pieno potenziale della terapia con MSC nella protezione dei pazienti dagli effetti avversi della GvHD (19).

Trapianto di organi

Il trapianto di organi è essenziale per salvare e migliorare la vita di individui affetti da insufficienza d’organo allo stadio terminale e alcune delle proprietà delle MSC, in particolare il loro potenziale immunomodulatorio, le rendono possibili candidate per l’uso in questo contesto. I primi lavori hanno sfruttato questo approccio nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o rene, in cui il rigetto immunitario postoperatorio può essere un problema serio e una complicazione fatale. I pazienti in genere assumono farmaci immunosoppressori per lunghi periodi o addirittura per tutta la vita dopo il trapianto. Questi farmaci possono causare una serie di effetti collaterali che possono essere difficili da gestire. È stato dimostrato che la terapia basata su MSC consente una riduzione dell’uso di farmaci immunosoppressori in alcuni casi, tuttavia, come per tutte le innovazioni terapeutiche in fase iniziale, sono necessari studi clinici su larga scala e a lungo termine per determinare il potenziale clinico di questo intervento (20-22)

Le molecole secrete dalle MSC sono fondamentali per il loro potenziale terapeutico

È stato riconosciuto da parecchio tempo che la principale modalità d’azione da parte delle MSC non deriva dalla sostituzione cellulare diretta di tessuti malati o danneggiati. In risposta all’ambiente circostante, le MSC secernono un’ampia gamma di molecole bioattive note collettivamente come ” secretoma “. Il secretoma delle MSC può influenzare le cellule vicine e regolare molteplici processi biologici. I fattori secreti sono responsabili delle proprietà antinfiammatorie, immunomodulatorie e di guarigione dei tessuti delle MSC (23-25).

Nel contesto dei fattori secreti, c’è una crescente attenzione sul potenziale terapeutico delle vescicole extracellulari derivate da MSC (MSC-EV), che sono una componente particolarmente utile del secrotomo . Le vescicole extracellulari sono una raccolta eterogenea di capsule sferiche molto piccole racchiuse da membrana, contenenti un carico biologicamente attivo di proteine importanti, tra cui fattori di crescita, molecole di segnalazione e adesione, antigeni ed enzimi, lipidi e acidi nucleici che sono trasportabili alle cellule bersaglio. I meccanismi sottostanti attribuiti all’azione terapeutica delle MSC-EV si basano sul trasferimento del loro carico biologicamente attivo ai tessuti danneggiati, dove possono esercitare un effetto benefico.

Nel campo della medicina rigenerativa un’area di grande interesse è il trattamento di condizioni neurologiche come il morbo di Parkinson. È stato dimostrato che dopo l’infusione endovenosa di MSC, le cellule non possono attraversare efficacemente la barriera ematoencefalica, il che significa che potrebbero non raggiungere facilmente il sito di lesione tissutale all’interno del cervello. L’applicazione di nuovi metodi di somministrazione di MSC come la via intralesionale (direttamente nell’area danneggiata), intranasale (attraverso il naso) o del canale spinale può risolvere in parte questo problema, tuttavia lo sfruttamento di fattori secreti piuttosto che utilizzare le cellule intere è emerso come una potenziale soluzione (26-27).

Dopo le sperimentazioni cliniche, gli sforzi si stanno gradualmente spostando verso lo sviluppo di MSC-EV come opzione terapeutica realistica nei disturbi neurologici e di altro tipo. Tuttavia, le questioni critiche in fase di studio includono la determinazione delle fonti ottimali di MSC per produrre EV insieme a

la loro produzione, i dosaggi e le vie di somministrazione. Affrontare queste sfide porterà potenzialmente a sperimentazioni cliniche opportunamente potenziate e quindi amplierà il potenziale terapeutico delle MSC-EV (28).

Utilizzando MSC o i loro prodotti estratti da vari tessuti di origine

In tutti i casi, prima dell’applicazione clinica, tutte le MSC estratte utilizzate per una terapia cellulare, o i loro prodotti secreti, devono essere processate dal banco di lavoro al letto del paziente secondo le buone pratiche di fabbricazione (GMP). Ciò garantisce l’estrazione e l’espansione di prodotti medicinali per terapie avanzate (ATMP) attentamente controllati secondo rigorose condizioni regolamentate.

I laboratori farmaceutici o specializzati producono prodotti MSC di grado ATMP che sono in genere derivati da tessuti donati altruisticamente come il tessuto del cordone ombelicale. I tessuti o le cellule originali vengono elaborati per produrre MSC che vengono poi coltivate ex vivo (in laboratorio) per produrre numeri di cellule espansi per applicazione terapeutica.

Il gruppo FamiCord è un attore attivo in questo campo con alcuni dei suoi laboratori che generano prodotti ATMP per uso terapeutico (29). A maggio 2024, i laboratori di FamiCord hanno rilasciato prodotti ATMP derivati da sangue o tessuto del cordone ombelicale per il trattamento di oltre 1.800 pazienti con queste terapie innovative.

Sfruttare la potenza delle MSC presenti nel sangue del cordone ombelicale per trattare la paralisi cerebrale e l’autismo

Per quanto riguarda i trattamenti cellulari, questa rassegna si è concentrata sulla discussione dello stato delle MSC utilizzate come prodotto cellulare omogeneo (uniforme) dopo l’estrazione e l’espansione ex vivo. Tuttavia, alcune applicazioni rigenerative utilizzano sangue cordonale standard, sfruttando così la potenza delle MSC in esso contenute, senza isolarle. Ne è un esempio eccellente l’utilizzo di sangue cordonale autologo (da sé a sé) o di sangue di fratelli per curare bambini con paralisi cerebrale. Le cellule staminali emopoietiche contenute in queste infusioni di sangue cordonale, che possono dare origine al sangue e alle cellule immunitarie, è improbabile che svolgano un ruolo nell’affrontare i sintomi della paralisi cerebrale. È ormai riconosciuto che è
la frazione MSC all’interno del sangue del cordone ombelicale a svolgere un ruolo chiave nel generare l’effetto terapeutico. Ci sono dati incoraggianti da studi globali, che indicano che il sangue del cordone ombelicale, non sottoposto ad alcuna elaborazione extra per estrarre le MSC, è utile nel migliorare la funzione motoria dopo lesioni cerebrali, inclusa la paralisi cerebrale.

Si pensa che le MSC possano agire nel cervello danneggiato attraverso la segnalazione da cellula a cellula per promuovere meccanismi che riducono l’infiammazione, inibiscono la morte delle cellule neuronali e stimolano l’angiogenesi (formazione di vasi sanguigni) e/o la sinaptogenesi (nuove connessioni delle fibre nervose). Le MSC nel sangue del cordone ombelicale sembrano anche migliorare la migrazione e la proliferazione delle cellule staminali neurali esistenti nel cervello per prevenire e/o riparare i danni, supportando così la riparazione nel sito di lesione (30-31). È cresciuto anche l’interesse per l’uso di terapie cellulari per il disturbo dello spettro autistico (ASD) con le MSC implicate come cellule effettrici chiave, sebbene i meccanismi d’azione non siano stati determinati (32-33).

Negli studi clinici di fase I e II, le MSC derivate dal sangue del cordone ombelicale, dal tessuto del cordone ombelicale e dal midollo osseo hanno determinato miglioramenti limitati
nelle capacità comunicative, nell’attenzione e nei risultati dell’elettroencefalogramma (EEG) nei bambini con autismo; tuttavia, l’efficacia di questa strategia di trattamento è controversa (34-35).

Ad oggi, Smart Cells International ha rilasciato unità di sangue cordonale sia autologo che allogenico al Duke University Hospital, USA, per il trattamento di 13 bambini con danno cerebrale ischemico che ha causato paralisi cerebrale. Un bambino con autismo è stato curato anche al Duke utilizzando sangue cordonale conservato presso SCI. Queste unità sono state infuse senza ulteriori elaborazioni per estrarre le MSC (36).

 Il futuro

La produzione su larga scala di MSC estratte/espanse, o dei loro prodotti secreti, da parte di laboratori specializzati o aziende farmaceutiche è in continua evoluzione, con nuove tecnologie che apportano un potenziale terapeutico maggiore per i trattamenti “già pronti”.

Inoltre, a livello più individuale, il trattamento con le proprie MSC ricavate dal tessuto adiposo o dal midollo osseo sta prendendo piede, così come l’uso di prodotti MSC derivati da sangue/tessuto del cordone ombelicale conservati in banche private (37).

Il programma FamiCord group, è all’avanguardia nelle soluzioni ATMP personalizzate . Produciamo una gamma di ATMP (Prodotti Medicinali di Terapia Avanzata) derivati da varie fonti, tra cui sangue del cordone ombelicale, tessuto del cordone ombelicale e tessuto adiposo. Tra i 1.800+ trattamenti di questo tipo effettuati entro maggio 2024, 46 di questi hanno utilizzato prodotti ATMP derivati da sangue del cordone ombelicale conservato in banche private a beneficio del donatore stesso o di un parente stretto. Un significativo investimento globale nello sviluppo e nel supporto di terapie rivoluzionarie basate sulle MSC tramite ricerca e sperimentazioni cliniche controllate sta migliorando la nostra capacità di sfruttare il potenziale di queste preziose cellule come promettente strumento terapeutico per trattare o potenziare le terapie standard in una gamma di condizioni debilitanti. La medicina rigenerativa focalizzata sui prodotti a base di MSC è destinata a diventare un’opzione realistica nella medicina del 21° secolo.

Dott.ssa Ann Smith
Direttore scientifico

 

Sorgenti

1) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10161792/

2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6721852/pdf/cells-08-00886.pdf

3) https://jbioleng.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13036-023-00361-9

4) https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01037-x

5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9556962/

6) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10161792/

7) https://link.springer.com/article/10.1186/s13036-023-00361-9

8) https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-020-03454-6

9) https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-022-10369-1

10) https://inflammregen.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41232-018-0061-1

11) https://www.hindawi.com/journals/sci/2015/583984/

12) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123669/

13) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481040/

14) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9659480/

15) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10536665/

16) https://www.nature.com/articles/s41419-020-2542-9

17) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10527806/

18) https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02443-1

19) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.761616/full

20) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23738760/

21) https://www.hindawi.com/journals/sci/2021/6930263/

22) https://www.mdpi.com/1999-4923/14/4/791

23) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7583030/

24) https://www.mdpi.com/1422-0067/21/19/7038

25) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9367576/

26) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.880523/full

27) https://www.nature.com/articles/s41419-022-05034-x

28) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7583030/

29) https://parentsguidecordblood.org/en/news/famicord-europes-largest-cord-blood-bank-and-largest-manufacturer-cord-tissue-msc-therapy

30) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8449595/

31) https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.17-0102

32) https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dmcn.14789

33) https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dmcn.14789

34) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444220/

35) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35811372/

36) https://parentsguidecordblood.org/en/news/asias-cord-blood-story

37) https://famicord.eu/about-us/list-of-life-saving-transplantations